制藥廠GMP潔凈室基本常識
更新時間：2021-06-09 09:44:46瀏覽次數：0
在藥學意義上，潔凈室是指符合GMP無菌規范的房間。由于制造業技術升級對生產環境的嚴苛要求，潔凈實驗室也被稱為“高端制造業的守護神”。
什么是潔凈室？
典型的潔凈室
潔凈室又可稱作無塵室（Cleanroom），通常用作專業工業生產或科學研究的一部分，包括制造藥品，集成電路，CRT，LCD，OLED和microLED顯示器等。潔凈室的設計是為了保持極低水平的微粒，如灰塵，空氣中的生物體，或汽化的微粒。確切地說，潔凈室有一個受控的污染水平，該水平由在指定的顆粒尺寸下每立方米的顆粒數來規定。潔凈室也可指任何給定的容納空間，在該空間中設置了減少微粒污染和控制其他環境參數，如溫度，濕度和壓力。
在藥學意義上，潔凈室是指符合GMP無菌規范（即EU和PIC/S GMP指南附件1以及當地衛生當局要求的其他標準和指南）中定義的GMP規范要求的房間，是將普通房間轉換為潔凈室所需的工程設計、制造、完成和操作控制（控制策略）的組合。很多行業會使用無塵室，只要是小顆粒會對生產過程產生不利影響的地方都會有潔凈室的身影。它們的尺寸和復雜度各不相同，廣泛應用于半導體制造，制藥，生物技術，醫療設備和生命科學等行業，以及航空航天，光學，軍事和能源部中常見的關鍵工藝制造。
潔凈室的發展歷程
現代無塵室是由美國物理學家威利斯·惠特菲爾德發明的?；萏胤茽柕伦鳛樯５蟻唶覍嶒炇业墓蛦T，于1966年為無塵室設計了最初的設計方案。在惠特菲爾德發明之前，早期的無塵室經常遇到顆粒和不可預測的氣流的問題。Whitfield設計的無塵室具有恒定的且經過嚴格過濾的氣流來保持空間內的潔凈。
硅谷的大部分集成電路制造設施由三家公司制造:MicroAire，PureAire和Key Plastics。他們制造了層流裝置，手套箱，潔凈室和空氣淋浴器，以及用于集成電路“濕法工藝”建造的化學罐和工作臺。這三家公司也是將特氟龍用于氣槍，化學泵，洗滌器，水槍和其他集成電路生產所需設備的先驅。William（Bill）C.McElroy Jr.曾擔任三家公司的工程經理，制圖室主管，QA/QC和設計師，他的設計為當時的技術增加了45項原始專利。
潔凈室氣流原理
潔凈室通過使用HEPA或ULPA過濾器，采用層流（單向流）或湍流（亂流，非單向流）氣流原理，來控制空氣中的顆粒。層流或單向氣流系統將過濾的空氣以恒定的流向下或水平方向引導到位于潔凈室地板附近墻壁上的過濾器，或通過凸起的穿孔地板板進行再循環。層流空氣流動系統通常在潔凈室天花板的80%上使用，以保持恒定的空氣。不銹鋼或其他非脫落材料用于構造層流空氣流動過濾器和罩，以防止多余的顆粒進入空氣。
湍流，或非單向空氣流動使用層流空氣流動罩和非特定速度過濾器來保持潔凈室中的空氣在恒定的運動，盡管不是所有的方向相同。粗糙的空氣試圖捕獲可能存在于空氣中的顆粒，并將它們驅趕到地板上，在地板上它們進入過濾器并離開潔凈室環境。有的地方也會增加矢量潔凈室：在房間的側上角送風，采用扇形高效過濾器，也可以用普通高效過濾器配扇形送風口，在另一側的下部設回風口，房間的高長比一般在0.5~1之間為宜。這種潔凈室也可以達到5級（100級）潔凈度。
“層流（也叫單向流）潔凈室”的氣流模式
“湍流（亂流，非單向流）潔凈室”的氣流模式
潔凈的房間需要大量的空氣，并且通常在一個可控的溫度和濕度下。為了減少改變環境溫度或濕度的費用，大約80%的空氣會再循環（如果產品特性允許），循環的氣體會先通過過濾系統去除微粒污染，同時保持合適溫度和濕度，在通過潔凈室?？諝庵械奈⒘＃ㄎ廴疚铮┮雌≡谥車?。大多數空氣中的微粒會慢慢沉降，沉降速率取決于它們的大小。
一個設計良好的空氣處理系統應該將新鮮的和再循環的過濾后的潔凈空氣一起輸送到潔凈室中，在一起把顆粒從潔凈室帶走。根據操作對象的不同，從室內取出的空氣通常通過空氣處理系統再循環，在空氣處理系統中過濾器去除微粒。如果工藝、原料或產品的含有大量水分，有害蒸汽或氣體就不能再循環回至室內了，這種空氣通常被排出到大氣中，然后100%的新鮮空氣被吸到潔凈室系統中，處理后到潔凈室內。
進入潔凈室的空氣量是嚴格控制的，被排出的空氣量也是嚴格控制的。大多數潔凈室是加壓運行的，通過將比從潔凈室排出的空氣供應量更高的空氣供應量進入潔凈室來實現的。較高的壓力會導致空氣從門下或通過任何潔凈室不可避免的微小裂縫或縫隙泄漏出去。
良好的潔凈室設計的關鍵是空氣引入（供給）和排出（排氣）的適當位置。在布置潔凈室時，應優先考慮送風和排風（回風）格柵的位置。進口（天花板）和回風格柵（在較低的位置）應位于潔凈室的相對側。如果需要保護操作員不受產品的影響，則風流應遠離操作員。
美國FDA和歐盟為微生物污染制定了非常嚴格的指導方針和限值，也可以使用空氣處理器和風扇過濾單元之間的增壓室以及粘性墊。對于需要A級空氣的無菌室，氣流是從上到下的，并且是單向的或層流的，保證空氣在接觸產品之前未受到污染。
潔凈室的污染
潔凈室污染的最大威脅來自使用者本身。在醫療和制藥行業，微生物的控制是非常重要的，尤其是可能從皮膚脫落而沉積到氣流中的微生物。研究潔凈室微生物區系對于微生物學家和質量控制人員評估變化趨勢具有重要意義，特別是對耐藥菌株篩查、清潔消毒方法研究有現實意義。
典型的潔凈室菌群主要是與人類皮膚相關的菌群，也會有其他來源的微生物，例如來自環境和水，但數量較少。常見的細菌屬包括微球菌屬，葡萄球菌屬，棒狀桿菌屬和芽孢桿菌屬，真菌屬包括曲霉屬和青霉屬。
保持潔凈室清潔有三個大的方面要注意。
1、潔凈室的內表面及其內部設備
原則是選材重要，日常清潔消毒更重要。為了符合GMP并達到潔凈度規范，潔凈室的所有表面都應光滑和不透氣，并且不產生自身的污染，即不產生灰塵，或掉屑，耐腐蝕，易于清潔，否則會提供微生物繁殖的場所，表面應堅固耐用，不能開裂，破碎或凹陷。有各種各樣的材料可以選擇，有昂貴的達加德鑲板，玻璃等，最好的和最美觀的選擇是玻璃。按照各級潔凈室的要求進行定期清潔和消毒，頻次可以是每次操作使用后，每天進行多次，每天，每幾天，每周一次等進行清潔消毒。建議操作臺面要每次操作后清潔消毒、地板每天消毒、墻面每周、空間每月，根據潔凈室等級和設定的標準規范進行嚴格清潔和消毒操作，并做好記錄。
2、潔凈室內空氣的控制
總的來說要選擇合適的潔凈室設計，定期維護保養，做好日常監測。特別要注意的是制藥潔凈室的浮游菌監測，空間內的浮游菌用浮游菌采樣儀抽取空間內一定體積的空氣，氣流通過灌裝特定培養基的接觸皿，接觸皿會捕獲微生物，后將皿放入培養箱培養計數菌落數量，計算出空間內的微生物數量。
層流層的微生物也需要檢測，用對應的層流層浮游菌采樣儀，工作原理跟空間采樣類似，只是采樣點要放到層流層中。如果無菌室中需要用到壓縮氣體，也需要對壓縮空氣進行微生物檢測，用對應的壓縮空氣檢測儀，需要先把壓縮氣體的氣壓調整到合適的范圍，防止微生物和培養基被破壞。
浮游菌采樣儀
3、潔凈室里人員的要求
潔凈室工作的人員要定期接受污染控制理論培訓。他們通過氣閘，空氣淋浴器和/或更衣室進出潔凈室，他們必須穿專門設計的衣服，包裹住皮膚和身體自然產生的污染物。
根據潔凈室的分類或功能，工作人員的著裝可能只需實驗服和頭套簡單防護，也可能完全包裹的不暴露任何皮膚的全身防護。
潔凈服是用來防止顆粒和或微生物從穿著者的身體釋放和污染環境。潔凈服本身不得釋放顆?；蚶w維，以防止污染環境。這種類型的人員污染可以降低半導體和制藥工業中的產品性能，并且它可以導致例如醫療保健行業中的醫務人員和患者之間的交叉感染。
潔凈防護裝備包括防護服、靴子，鞋子，圍裙，胡須套，圓帽，口罩，工裝/實驗服，長袍，手套和指套，袖套和鞋、靴套。所用潔凈服的類型應反映潔凈室和產品類別。低級別的潔凈室可能需要特殊的鞋，鞋底完全光滑，不會站上灰塵或污垢。但是考慮到安全原因，鞋底又不能造成滑倒的危險。進入潔凈室通常都需要穿潔凈服。10,000級潔凈室可以使用簡單的實驗服，頭套和鞋套。對于100級潔凈室，需要全身包裹，帶拉鏈的防護服、護目鏡、口罩、手套和靴套。
此外還要控制潔凈室內人員的數量，平均4～6m2/人，操作要輕緩，避免大幅度和快速移動。
典型的AB級潔凈室防護用品
潔凈室常用的消毒方法
A、紫外燈消毒滅菌
B、臭氧消毒
C、氣體滅菌消毒液有甲醛、環氧已烷、過氧已酸、石碳酸和乳酸的混合液等
D、消毒劑常見的消毒劑有異丙醇（75%）、乙醇（75%）、戍二醛、潔爾滅等。
我國藥廠傳統的無菌室消毒方法是用甲醛熏蒸，國外藥廠認為甲醛對人體有一定的危害，現普扁采用戍二醛（glutaraldehyde）噴灑，無菌室用的消毒劑必須在生物安全柜中0.22μm的濾膜除菌過濾。
VAI潔凈室消毒產品
潔凈室分類
潔凈室根據每體積空氣中允許的顆粒數量和大小進行分類。“100級”或“1000級”等大數字指的是FED-STD-209E，表示每立方英尺空氣中允許的0.5μm或更大顆粒的數量。該標準還允許插值；例如，SNOLAB保持為2000級潔凈室。
離散光散射空氣顆粒計數器用于確定指定采樣位置處等于或大于規定尺寸的空氣顆粒濃度。
小數值指的是ISO 14644-1標準，該標準規定了每立方米空氣中允許的0.1μm或更大顆粒數的十進制對數。因此，例如，ISO 5級潔凈室最多有105個顆粒/m3。
FS 209E和ISO 14644-1均假定粒徑和顆粒濃度之間存在對數關系。因此，零粒子濃度并不存在。有些類別不需要測試某些粒徑，因為濃度太低或太高，無法實際測試，但此類空白不應被視為零。
由于1m3約為35立方英尺，測量0.5μm顆粒時，兩種標準基本相當。普通室內空氣約為1,000,000級或ISO 9。
ISO 14644-1和ISO 14698
ISO 14644-1和ISO 14698是國際標準化組織（ISO）制定的非政府標準。前者一般適用于潔凈室（見下表）；后者適用于可能存在生物污染問題的潔凈室。ISO 14644-1用以下公式定義了每類和每粒徑的最大顆粒濃度。
CN表示1立方米內最大顆粒濃度，為等于或大于所考慮的粒徑（四舍五入到最接近的整數）的空氣顆粒，使用不超過三個有效數字。
N是ISO分類號。
D是以μm為單位的顆粒尺寸，0.1是以μm為單位的常數。
標準粒徑的結果如下表格所示。
a表中的所有濃度都是累積的，例如，對于ISO5級，在0.3μm處顯示的10,200個顆粒包括所有等于或大于該尺寸的顆粒。
b這些濃度將導致大量空氣樣本用于分類?？刹捎庙樞蛉映绦?br />
c濃度限值不適用于該表區域，由于顆粒濃度非常高。
d低濃度顆粒的取樣和統計限制使得分類不合適。
e由于取樣系統中的潛在顆粒損失，低濃度和粒徑大于1μm的兩種顆粒的樣品采集限制使得該粒徑的分類不合適。
f是指潔凈室微粒清潔度的水平，以每立方米一定大小的空氣粒子數為基礎。
US FED STD 209E
目前的監管機構包括：ISO、USP 800、美國聯邦標準209E（以前的標準，仍在使用）藥品質量和安全法案（DQSA）于2013年11月制定，以應對藥物復合死亡和嚴重不良事件?！堵摪钍称?、藥品和化妝品法案》（FD&C法案）為人類配方制定了具體的指導方針和政策。503A由州或聯邦授權機構由授權人員（藥劑師/醫生）監制503B與外包設施有關，需要由持牌藥劑師直接監督，不需要是持牌藥房。工廠通過食品和藥品管理局（FDA）獲得許可證。
歐盟GMP
歐盟GMP指南比其他指南更為嚴格，要求潔凈室在運行時（生產過程中）和靜止時（不進行生產過程，但房間AHU開啟時）達到顆粒計數。
BS 5295
BS 5295是英國標準。
BS 5295第1類還要求任何樣品中存在的最大顆粒不得超過5μm。BS 5295已被取代，自2007年起撤銷，替換為“BS EN ISO 14644-6:2007”。
USP<800>Standards
USP 800是美國藥典公約（USP）制定的美國標準，生效日期為2019年12月1日。
實驗室的典型問題：
1、怎樣進出潔凈室？
人員和貨物通過不同出入口進出。
工作人員通過氣閘（有的設有空氣淋浴臺）或沒有氣閘進出，并穿戴防護裝備，如頭套，面罩，手套，靴子和防護服。這是為了盡量減少和阻隔進入潔凈室的人攜帶的微粒。
貨物通過貨物通道進出潔凈室。
2、潔凈室設計有什么特別的地方嗎？
潔凈室建筑材料的選擇不應產生任何顆粒，因此整體環氧或聚氨酯地板涂層是優選的。采用拋光不銹鋼或涂粉軟鋼夾芯隔墻板和頂棚板。通過彎曲表面來避免直角形墻角，墻角到地板，墻角到天花板，所有接縫都需要用環氧密封膠密封，避免接縫處有任何顆粒沉積或產生。潔凈室內的設備設計成能產生最小的空氣污染。只使用特制的拖把和水桶。潔凈室家具的設計也要產生最少的顆粒，并且易于清潔。
3、怎樣選擇合適的消毒劑？
首先要進行環境分析，通過環境監測確認污染的微生物類型。下一步需要確定哪種消毒劑可以殺滅已知數量的微生物，在進行接觸時間致死率測試(試管稀釋法或表面材質法)，或AOAC測試之前，需要對已有的消毒劑進行評估并確認是否合適。
要殺滅潔凈室中的微生物，一般有兩種類型的消毒劑輪換機制:
①一種消毒劑和一種殺孢子劑進行輪換。
②兩種消毒劑和一種殺孢子劑進行輪換。
消毒系統確定好后，可以進行殺菌效力測試，為消毒劑的選擇提供依據。
完成殺菌效力測試后，需要進行對實地現場的研究測試，這是證明清潔消毒SOP 和消毒劑殺菌效力測試是否有效的重要手段。
隨著時間的發展，可能會出現之前未檢測到的微生物，生產工藝，人員等也可能發生變化，所以需要定期對清潔和消毒SOP進行審核，以確認是否還適用于當前環境。
4、干凈的走廊還是骯臟的走廊？
片劑或膠囊等粉劑是干凈走廊，無菌藥品、液體藥品等采用骯臟走廊涉及。通常，低水分的醫藥產品如片劑或膠囊干燥且多塵，因此更有可能存在顯著的交叉污染風險。如果潔凈區與走廊的壓差為正，粉末將逸出房間進入走廊，然后很可能被轉移到隔壁潔凈室。值得慶幸的是，大多數干燥制劑并不容易支持微生物生長，因此作為一般規則，片劑和粉劑是在干凈的走廊設施中制造的，因為漂浮在走廊中的微生物找不到能夠繁衍生息的環境。
這意味著房間對走廊負壓。而對于無菌（加工過的），無菌或低生物負荷和液體醫藥產品，微生物通常會找到支持性培養物，在其中繁衍，或者在無菌加工產品的情況下，單個微生物可能是災難性的。因此，這些設施通常都設計有骯臟的走廊，因為想把潛在的微生物排除在潔凈室之外。
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